Genetik von Mikrotubuli-assoziierten Erkrankungen am Beispiel des Troyer Syndroms (SPG 20)


Antragsteller
: Dr. med. Beate Winner, Dr. med. Gökhan Uyanik, Dr. med. Norbert Weidner, Dr. rer. nat. Sebastien Couillard-Despres, Dr. rer. nat. Ludwig Aigner, Prof. Dr. med. Jürgen Winkler;Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg am Bezirksklinikum Universitätsstrasse 84 93053 Regensburg

Zusammenfassung:

Die beantragte Förderung "Genetik von Mikrotubuli-assoziierten Erkrankungen am Beispiel des Troyer Syndroms (SPG 20)" soll die Rolle von Mikrotubuli für den axonalen Transport charakterisieren, insbesondere mit dem Ziel, die molekularen Mechanismen der HSP besser zu verstehen. Durch den kombinierten Einsatz von bildgebenden, genetischen, histologischen, zellbiologischen und molekularen Methoden sollen neue Erkenntnisse über die bei axonalem Transport interagierenden Genprodukte bei der Spartin assoziierten HSP gewonnen werden. Es ist zu erwarten, dass dies zur Entwicklung neuer Therapiestrategien führen kann.

Genetik von Mikrotubuli-assoziierten Erkrankungen am Beispiel des Troyer Syndroms (SPG 20)

Mehr als 20 Gene für Hereditäre Spastische Spinalparalysen (HSP) sind bekannt, die mit einer Degeneration des cortikospinalen Traktes assoziiert sind. Auch wenn verschiedene molekulare Mechanismen und Interaktionspartner für die Degeneration der langen Projektionsaxone verantwortlich gemacht werden, ist einigen der bisher identifizierten Genprodukte eine Interaktion mit Mikrotubuli gemeinsam. Miktotubuli spielen für den axonalen Fluß und somit für den intrazellulären Transport eine zentrale Rolle. Es besteht die Hypothese, dass die Funktionsstörung der Mikrotubuli bei langen Projektionsaxonen zu degenerativen Veränderungen führt. Daher ist die Charakterisierung der Rolle von Miktotubuli für die Entwicklung und Erhaltung von langen Projektionsneuronen ins Blickfeld der HSP Forschung gerückt.

Die Arbeitsgruppe Regensburg: Uyanik, Couillard-Desprès, Weidner, Winner, Aigner, Winkler

Abschlussbericht

Genetik von Mikrotubuli-assoziierten Erkrankungen am Beispiel des Troyer Syndroms (SPG 20) 

Im Folgenden wird der aktuelle Stand des Projekts bezüglich klinischer und genetischer Charakterisierung dargestellt:

1.    Klinische Charakterisierung von komplizierten spastischen Spinalparalysen

2.    Genetische Charakterisierung von komplizierten, autosomal rezessiven Formen von hereditären spastischen Spinalparalysen

 

1.       Klinische Charakterisierung von komplizierten spastischen Spinalparalysen

Durch die Aufnahme der Spezialambulanz für hereditäre spastische Spinalparalysen der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg in die Liste der von der Tom-Wahlig Stiftung empfohlenen Spezialambulanzen wird eine zunehmende Zahl von Patienten mit dieser Erkrankung aus dem süd-ostbayerischen Raum betreut. Derzeit werden in der Ambulanz etwa 25 Patienten regelmäßig betreut. Die Schwerpunkte der Ambulanz im Bereich der klinischen Versorgung sind:

  • Diagnosestellung und Differentialdiagnostik
  • Medikamentöse und falls notwendig invasive Therapie
  • Kontinuierliche Versorgung der Patienten im ambulanten und stationären Bereich
  • Einleitung von Rehabilitationsverfahren
  • Genetische Beratung und Durchführung genetischer Diagnostik (in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Humangenetik von Frau Dr. med. Ute Hehr)
  • Herstellung von Kontakt zur Stiftung für spastische Spinalparalysen (Tom Wahlig Stiftung), zu GeneMove und zur Selbsthilfegruppe
  • Einschluß in GeneMove

Die Patienten werden mittels bildgebender und neurophysiologischer Diagnostik ausführlich klinisch charakterisiert, wobei der Schwerpunkt hier auf komplizierte Formen von HSP mit Untersuchung der zusätzlich betroffenen Bahnsysteme gerichtet ist. Dies hat hat zum Ziel, eine sinnvolle genetische Diagnostik einzuleiten und Genotyp-Phänotyp Korrelationen bei komplizierten Formen der HSP herstellen zu können. Hierzu wird derzeit auch eine neurophysiologische Studie zur Funktion des Corpus Callosum beendet.

Aus der klinischen Arbeit sind folgende Publikation hervorgegangen:

v             Winner B, Schulte-Mattler WJ, Uyanik G, Hehr U, Winkler J. Diagnose und Therapie der hereditären spastischen Paraplegie – Neurotransmitter 2004:10; 55-59.

v             Schule R, Holland-Letz R, Klimpe S, Kassubek J, Klopstock T, Mall V, Otto S, Winner B, Schols L: The Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS): A reliable and valid measure of disease severity. Neurology, 2006:67; 430-35.

v             Winner B, Grigo B, Uyanik G, Schulte-Mattler WJ, Winkler J: Transcallosal Inhibition in hereditary spastic paraplegia. In Vorbereitung 2006.

 

2.       Genetische Charakterisierung von komplizierten, autosomal rezessiven Formen von hereditärer spastischer Spinalparalyse

In Zusammenarbeit mit Frau Dr. Ute Hehr, (Zentrum für Humangenetik, Regensburg) wurden inzwischen molekulargenetischen Analysen von folgenden rezessiven Formen mit einer komplizierten HSP assoziierten Genen etabliert: Linkage für HSP 7, 15, 20, 21. Sequenzierung für HSP 20 (9 Exons). Hierzu wurde ein PCR Gerät angeschafft. Derzeit werden neben Patienten aus der eigenen Ambulanz für hereditäre spastische Spinalparlysen auch weltweite Anfragen zur Charakterisierung von SPG 20 bearbeitet. Für Patienten aus der Ambulanz der Neurologie der Universtiät Regensburg konnte allerdings bisher keine Mutation im Spartin Gen nachgewiesen werden. Zusätzlicher Schwerpunkt ist weiterhin die klinisch-genetische Charakterisierung von HSP mit dünnem Corpus callosum. Hier konnnten durch Kooperation mit Prof. Topaloglu, Ankara, Türkei weitere Familien mit diesem Phänotyp untersucht werden.

Folgende Publikationen sind aus der klinisch-genetischen Charakterisierung auch in Kooperation mit C. Windpassinger, Universität Graz hervorgegangen:

Originalarbeiten:

v            Winner B, Gross C, Uyanik G, Schulte-Mattler W, Lürding R, Marienhagen J, Bogdahn U, Windpassinger C, Hehr U, Winkler J: Thin corpus callosum and amyotrophy in spastic paraplegia, case report and review of literature. Clinical Neurol Neurosurg Epub. 2005 Aug 12; PMID: 16102895.

v             Ölmez A, Uyanik G, Özgül RK, Gross C, Cirak S, Elibol B, Anlar B, Winner B, Hehr U, Topaloglu H, Winkler J. Further clinical and genetic characterization of SPG11: hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum. Neuropediatrics 2006: 37(2); 59-66.

v             Uyanik G, Elcioglu N, Penzien J, Gross C, Yilmaz Y, Olmez A, Demir E, Wahl D, Scheglmann K, Winner B, Bogdahn U, Topaloglu H, Hehr U, Winkler J. Novel truncating and missense mutations of the KCC3 gene associated with Andermann syndrome. Neurology. 2006:1166(7); 1044-8.

Kongressbeiträge:

v             Winner B,  Uyanik G, Gross C, Schulte-Mattler W, Bogdahn U, Aigner L, Hehr U, Winkler J: Differentialdiagnose der komplizierten spastischen Spinalparalyse mit dünnem Corpus callosum und Handmuskelatrophie. Akt Neurologie 2004; 31, 124.

v             Winner B, Winkler J: Molekulargenetische Differentialdiagnostik der HSP mit dünnem Corpus callosum. Vortrag bei der Jahrestagung der Tom Wahlig Stiftung Jena 2004.