Kernspintomographische, klinische und elektrophysiologische Untersuchungen bei Patienten mit einfacher und komplizierter familiärer spastischer Spinalparalyse (FSP): Untersuchungen zur Subtypisierung dieser heterogenen Krankheitsgruppe


Zerebrale corticospinale und corticocorticale Veränderungen bei Patienten mit einfacher und komplizierter FSP in der Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI)

Antragstellerin: Dr. med. M. Sach Neurologische Klinik und Poliklinik Hamburg-Eppendorf Martinistrasse 52 20246 Hamburg
Email: sach@uke.uni-hamburg.de

Zusammen mit

Voxel-basierte 3D-MRT-Morphometrie und molekulargenetische Untersuchungen bei komplizierter FSP mit dünnem Corpus callosum

Antragsteller: Dr. med. Jan Kassubek Neurologische Klinik und Poliklinik der Universität Ulm Oberer Eselsberg 45 89081 Ulm
Email: jan.kassubek@medizin.uni-ulm.de

Zusammenfassung:

Zum besseren Verständnis der pathogenen Vorgänge, die zur Entwicklung bestimmter Subtypen der familiären spastischen Paraparese (FSP) führen, bilden detaillierte klinische Phänotyp- und Genotypanalysen die Basis. Als wertvolles Untersuchungswerkzeug dient die Kernspintomographie (MRT) in Zusammenschau mit den elektrophysiologischen Befunden. In dieser Studie werden in zwei Zentren moderne MRT-Untersuchungs- und Analyseverfahren des Gehirns bei Patienten mit FSP eingesetzt. Zum einen sollen Veränderungen in den Faserverläufen der zerebralen Bahnsysteme (auch über die Pyramidenfasern hinausgehend) mittels Diffusion Tensor Imaging (DTI) nachgewiesen werden (Universitätsklinik Hamburg). Zum anderen ist eine Analyse der regionalen Volumenänderungen im Gehirn mittels Voxel-basierter Morphometrie (VBM) vorgesehen (Universitätsklinik Ulm), hierbei erscheinen insbesondere bei komplizierten FSP-Formen über die bekannte Corpus callosum-Hypoplasie hinausgehende Auffälligkeiten von Relevanz. Ergänzend werden elektrophysiologische Verfahren (u.a. motorisch evozierte Potentiale, MEP) eingesetzt. Letztendlich werden im Rahmen der Genotypanalyse bislang bekannte Genloci und bei negativem Befund nach anderen Kandidatengenen gesucht.

Ludolph, Sperfeld, Kassubek, Sach, Dirks

Schlussberichte

Hamburg- Bericht PDF- Datei

Ulm:

Wird bei der Hereditären Spastischen Paraparese (HSP) nach dem klinischen Erscheinungsbild klassifiziert, werden unkomplizierte Formen mit dem isolierten Leitsymptom einer progredienten spastischen Paraparese ("pure" oder pHSP) von komplizierten Formen unterschieden ("complicated", cHSP), welche durch weitere Auffälligkeiten aus einem breiten möglichen Spektrum (z.B. dementielle Entwicklung, Epilepsie, Katarakte, Hautveränderungen, etc.) gekennzeichnet sind. Ungeachtet der klinischen Klassifikation werden entsprechend der bislang gefundenen Genveränderungen aktuell 28 verschiedene Formen unterschieden; dabei ist bemerkenswert, dass einzelne Mutationen sowohl zu einer komplizierten als auch zu einer unkomplizierten Form führen können. Die bisher durchgeführten Bildgebungsuntersuchungen waren größtenteils kasuistisch, bei einzelnen cHSP-Formen wurde hierbei ein dünnes Corpus callosum (CC) beschrieben.
Wir berichten hier eine Untersuchung an 33 Patienten mit HSP aus unserer HSP-Sprechstunde der Neurologischen Universitätsambulanz Ulm. Hierbei handelte es sich um 21 Patienten (aus 18 Familien, 10 Frauen/11 Männer, 49 ± 10 Jahre) mit einer pHSP and 12 Patienten (aus 9 Familien, 4/8, 29 ± 11 Jahre) mit einer cHSP-Variante. Vierzehn pHSP-Patienten hatten einen autosomal dominanten (AD) Erbgang (sechs davon Spastin-Mutationen), die übrigen hatten eine sporadische (S) HSP; je drei cHSP Patienten hatten eine AD bzw. S Form, die weiteren konnten als autosomal-rezessiv (AR) oder X-chromosomal eingeordnet werden. Alle Patienten wurden neben umfassender klinischer und elektrophysiologischer Untersuchung mittels standardisierter Testverfahren neuropsychologisch hinsichtlich der Domänen Demenz-Screening, Arbeits- und episodisches Gedächtnis, Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen charakterisiert im Vergleich zu alters- und bildungsgematchten Kontrollen. Es zeigten sich für pHSP bis auf einen Arbeitsgedächtnis-Test normgerechte Befunde, während die cHSP-Patienten in allen Domänen deutlich schlechtere Resultate erzielten als die Kontrollen (p<0.05) und trotz jüngeren Alters als die pHSP-Patienten.
Die MRT-Bildgebung, für alle an demselben 1,5T-Scanner (Siemens Symphony©) akquiriert, bestand aus einem standardisierten Protokoll mit 3-dimensionalem T1-Datensatz (MP-RAGE, 1mm3-Voxel) sowie ergänzenden T1- und T2-Untersuchungen des Gehirns sowie MRT des Zervikalmarkes/oberen Thorakalmarkes. Zunächst erfolgte eine visuelle Auswertung der MRT. Die weitere Analyse erfolgte Computer-basiert, zum einen mittels optimierter Voxel-basierter Morphometrie (VBM) als Ganzhirn-basierte Methode zur Untersuchung von Gruppen von 3D-MRT im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv von Gesunden, hier für cHSP und pHSP jeweils alters-gematched durchgeführt, um herauszufinden, ob einzelne zerebrale Areale sich volumengemindert darstellten. Zum zweiten wurden die CC aller Patienten zusätzlich regionen-basiert ausgemessen, zum dritten wurden die MRT hinsichtlich globaler Hirnatrophie standardisiert mittels der sog. Brain parenchymal fraction-Technik (BPF) ausgewertet, und zum vierten die spinalen MRT planimetrisch ausgewertet.
In der visuellen Analyse zeigten sich unauffällige Befunde für die pHSP-Patienten, während sich bei einigen cHSP-Patienten diffuse white matter lesions und in 6 Fällen offensichtliche CC-Verschmälerungen fanden. In der VBM zeigten sich für pHSP einige kleinere volumengeminderte kortikale Areale, in der weißen Substanz eine kleine umschriebene Region am Splenium des CC. Im Gegensatz hierzu stellten sich in den cHSP-MRT ausgedehntere kortikale Atrophien parietal betont dar, vor allem aber zeigten sich in der Weißen Substanz massive Volumenminderungen unter Einbeziehung der gesamten CC-Struktur vom Genu bis zum Splenium. Regionenbasiert stellten sich hiermit vereinbar normale CC-Volumina bei pHSP gegenüber hochsignifikant verminderten bei cHSP dar. Auch für das Gesamtgehirnvolumen (BPF) fand sich eine hochsignifikante Atrophie bei cHSP – die allerdings nicht allein in der CC- Volumenreduktion begründet war, da sie sich in der separaten Auswertung der Grauen Substanz ebenfalls fand –, aber bei dieser Betrachtung im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv stellte sich auch bei den pHSP eine deutliche globale Hirnatrophie dar. Auch für pHSP von Gesunden abweichende Werte zeigten sich auf spinaler Ebene, für die sich eine deutliche Myelonatrophie zervikal wie thorakal fand, die sich allerdings im Schweregrad zwischen den HSP-Gruppen nicht unterschieden.
Zusammenfassend zeigten sich in den unterschiedlichen Bildgebungsmodalitäten bei dem bislang größten standardisiert untersuchten HSP-Kollektiv Auffälligkeiten zerebral und spinal, die unser pathoanatomisches Verständnis dieser heterogenen Erkrankungsgruppe sowohl insgesamt als auch insbesondere für das unterschiedliche Profil von pHSP und cHSP deutlich erweitern; inwieweit die Bildgebung auch die Individualdiagnostik stärker unterstützen kann, kann noch nicht abschließend beurteilt werden.

Anteile der Daten sind in folgenden wissenschaftlichen Journalen publiziert:
o globale Hirnatrophie bei pHSP und cHSP (zur Publikation akzeptiert bei European Journal of Neurology, in press)
 pdf kassubek_EurJNeurol_inpress
o spinale Atrophie bei pHSP und cHSP (zur Publikation akzeptiert bei European Neurology, in press)
 pdf sperfeld_EurNeurol_inpress
o Klinik, Neuropsychologie, Elektrophysiologie, regionale Unterschiede der Gehirnmorphologie bei pHSP und cHSP (zur Publikation eingereicht)
o Dissertationsarbeit Frau cand. med. Annette Baumgartner, in Fertigstellung

Auszüge der Studienergebnisse wurden als Vorträge oder Poster auf folgenden neurowissenschaftlichen Kongressen präsentiert:
Kongress der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie 2004 (TWS-Symposium), Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2005, Kongress der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke 2005, Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping 2005