Kandidatengen-Analyse bei komplizierter HSP mit dünnem Corpus Callosum (SPG11)

Antragsteller:

Dr. med. Gökhan Uyanik 1 Dr. med. Akgün Ölmez 2 Dr. med Beate Winner 1Claudia Groß 3 Dr. med. Ute Hehr 3 Prof. Dr. med. Haluk Topaloglu 2 Prof. Dr. med. Jürgen Winkler 1

1) Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg am Bezirksklinikum Email:goekhan.uyanik@klinik.uni-regensburg.de; juergen.winkler@klinik.uni-regensburg.de 2) Abteilung für Neuropädiatrie, Ihsan Dogramaci Kinderklinik der Hacettepe Universität, Sihhiye, 06100 Ankara, Türkei 3) Zentrum für Humangenetik, Hemauerstr. 1, 93047 Regensburg

Zusammenfassung

Hereditäre Spastische Paraplegien (HSP) bzw. Familiäre Spastische Paraplegien (FSP) bilden eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die in erster Linie den kortikospinalen Trakt betreffen, daneben aber auch das periphere Nervensystem, sowie weitere zentralnervöse Strukturen wie z.B. das Corpus Callosum einbeziehen können. Klinisch werden komplizierte von reinen Formen abgegrenzt. Die Heterogenität der HSPs reflektiert sich neben der klinischen Ausprägung auch im unterschiedlichen Vererbungsmodus. So sind autosomal-dominante, autosomal-rezessive sowie X-chromosomal vererbte Formen bekannt. Bislang wurden 30 Genorte für verschiedene Formen von HSP beschrieben.

Eine besondere Form der rezessiven HSPs stellen die HSPs mit dünnem Corpus Callosum (HSP-TCC) dar, bei denen es - wie unsere eigenen Daten gezeigt haben - mit fortschreitendem Alter neben der Verschlechterung der Spastik auch zu einer progredienten Degeneration des Corpus Callosum kommt. Bei der zuerst in Japan beschriebenen Form von HSP-TCC, dem SPG11, konnte der verantwortliche Genort am langen Arm von Chromosom 15 (15q13-15) kartiert werden, wobei das SPG11-Gen bislang nicht identifiziert werden konnte.

Durch eine intensive Kooperation mit internationalen Gruppen (Deutschland, Österreich, Türkei und Saudi Arabien) wurden weitere Familien rekrutiert, die alle an den chromosomalen Locus 15q13, dem Genort von SPG11, linken. Durch die Größe dieser Stammbäume mit mehreren betroffenen und klinisch unauffälligen Familienmitgliedern gelang es uns den kritischen Bereich für SPG11 auf einen Bereich von unter 5 cM einzugrenzen.

Im Rahmen dieses Antrages sollen:

1. weitere informative Familien mit SPG11 durch Kopplungsanalysen identifiziert und die Fallzahl vergrößert werden.

2. durch Analysen auf 100K SNP-Chips der kritische Bereich weiter „feinkartiert“ werden.

3. durch vergleichende Expressionsanalysen - zunächst in Lymphozyten - zwischen Patienten und Nichtbetroffenen Hinweise für beteiligte Signalkaskaden erhalten werden, um die Kandidatengen-Analyse voranzutreiben

4. durch systematische Sequenzierung der Kandidatengene aus der kritischen Region das SPG11-Gen gesucht werden.

 Zentrales Anliegen dieses Antrages ist es das „SPG11-Gen“ zu finden. Durch die intensive Kollaborationsstruktur mit Prof. Rieß (Humangenetik Tübingen) und Prof. Schöls, (Hertie-Institut Tübingen) und der eingehenden klinischen Charakterisierung von sorgfältig ausgesuchten „Großfamilien“ sowie der bereits durchgeführten genetischen Feinkartierung des SPG11-Locus erhoffen wir die notwendigen  Voraussetzungen für eine erfolgreiche Kandidatengensuche für SPG11 geschaffen zu haben.

 

Regensburg: Yanik, Winner, Hehr, Winkler