Analysis of the cellular functions of the Dictyostelium strumpellin ortholog.

Antragsteller des Gemeinschaftsantrags:

  • PD Dr. med. Christoph S. Clemen
  • Institut für Biochemie I, Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
  • Prof. Dr. rer. nat. Ludwig Eichinger
  • Institut für Biochemie I, Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
  • Prof. Dr. med. Rolf Schröder
  • Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Erlangen

Mutierte Formen des menschlichen Strumpellin-Gens verursachen eine autosomal-dominante Variante der Hereditären Spastischen Paraplegie (SPG8; Valdmanis et al., 2007). In einer früheren Arbeit konnten wir zeigen, dass Strumpellin ein ubiquitär exprimiertes und ER-assoziiertes Protein ist, das direkt mit dem Valosin Containing Protein (VCP, Synonyme: p97, TER ATPase, Cdc48p) interagiert (Clemen et al., 2010). Ein funktioneller Zusammenhang zwischen Strumpellin und VCP hinsichtlich Motoneuron-Erkrankungen wird durch Studien verdeutlicht, in denen nachgewiesen wurde, dass mutiertes VCP sowohl die IBMPFD-Erkrankung (Inclusion Body Myopathy with early-onset Paget disease and Frontotemporal Dementia; Watts et al., 2004) als auch eine Variante der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS14; Johnson et al., 2010) hervorruft.

Um die genaue zelluläre Funktion von Strumpellin und die Pathophysiologie der SPG8 zu untersuchen, stellen wir derzeit in Dictyostelium discoideum einen Strumpellin knock-out Stamm als auch Stämme her, die normales und N471D punktmutiertes Strumpellin in Verbindung mit einem Fluoreszenzmarker exprimieren. Wir werden diese Stämme für Lokalisations- und Kolokalisationsstudien einsetzen und die Effekte des fehlenden oder mutierten Strumpellins auf Mitochondrienfunktion, Membrantransport, Proteasomaktivität und Autophagie hin untersuchen. Diese Analysen werden neue Einblicke in die zellulären Funktionen von normalem und mutiertem Strumpellin sowie die Pathologie der Hereditären Spastischen Paraplegie ergeben.

Oktober 2011

Oktober 2012: Schlussbericht

Dezember 2012:hier weiterer Bericht

Arbeitsgruppe

Clemen, Schröder, Eichinger