Therapies for SPG4-HSP using a new genetic mouse expressing mutant human SPAST

Peter W. Baas, PhD Professor, Department of Neurobiology and Anatomy Director, Graduate Program in Neuroscience
 
College of Medicine Drexel University Department of Neurobiology and Anatomy 2900 Queen Lane Philadelphia, PA 19129 Tel: 215.991.8298 | Fax: 215.843.9082 | Cell: 215.880.4226  Email: pbaas@drexelmed.edu 
 

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Projektzusammenfassung

 
Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die zu Muskelschwäche und Spastizität in den unteren Gliedmaßen aufgrund der Degeneration von Axonen innerhalb der Kortikospinale führt. Die Degeneration tritt nicht auf, bis die betroffenen Neuronen angemessene Verbindungen hergestellt haben und seit Jahren funktional normal sind. Schließlich verlieren die betroffenen Neuronen funktionale synaptische Kontakte und zeigen eine zurückbleibende Neuropathie, die im distalen Bereich des Axons beginnt. Die häufigste Ursache für HSP sind Mutationen von SPAST, dem Gen, das für Spastin kodiert, ein Mikrotubuli-trennendes Protein. Das Trennen von Mikrotubuli ist wichtig, weil kurze Mikrotubuli eine größere Beweglichkeit aufweisen als längere. Genetische Analysen zu den Mutationen in SPAST bei HSP-Patienten haben zu der vorherrschenden Ansicht geführt, dass Haploinsuffizienz der molekulare Mechanismus der Erkrankung ist. In dieser Ansicht degenerieren sich Axone aufgrund unzureichender Mikrotubuliabtrennung. Allerdings erklärt die Haploinsuffizienz nicht hinreichend, warum die Erkrankung im Allgemeinen erwachsen ist oder warum die Degeneration hauptsächlich auf die kortikospinale Banden beschränkt ist. Eine weitere potenzielle Erklärung ist, dass die axonale Degeneration aus der Toxizität der Toxizität der mutierten Spastinproteine resultiert, die sich in betroffenen Neuronen ansammeln. Wenn diese Erklärung richtig ist, würden wirksame Therapien ganz anders sein als jene, die nur auf Haploinsuffizienz basieren. Bis heute haben Wirbeltiermodelle für die Krankheit nur dem Haploinsuffizienzmodell gerecht. Dieser Zuschussantrag verlangt Mittel für die Charakterisierung eines neuen Mausmodells der Erkrankung, bei dem eine menschliche pathogene mutierte Form von Spastin auf einem induzierbaren Expressionssystem eingeführt worden ist, so dass das Überqueren des Tieres mit verschiedenen verschiedenen Cre-Linien die Expression der pathogenen Mutante induzieren kann Spastin in verschiedenen Geweben des Körpers. Wenn sie mit einer universellen Cre gekreuzt werden, zeigen die daraus resultierenden Tiere (sowohl Homozygoten als auch Heterozygoten) erwachsene Köderdefizite sowie Zittern, die der Spastizität ähnlich sind, die alle an die menschliche Erkrankung erinnern und keiner von ihnen im SPAST-Knockout beobachtet wird Mäuse Diese Symptome sind bei Männern schwerer als Frauen. Neben der Charakterisierung dieses Tieres als leistungsstarkes neues Modell für SPAST-basierte HSP werden die vorgeschlagenen Studien untersuchen, ob die Symptome der Erkrankung mit Medikamenten gemildert werden können, die auf zwei verschiedenen mechanistischen Gain-of-Function-Hypothesen basieren, die durch vorläufige Daten getragen werden Drosophila, Tintenfisch und kultivierte Zellen.