Hereditäre spastische Paraparese mit Amyotrophie der kleinen Handmuskulatur (Silver-Syndrom): Zelluläre Expressionsanalyse des mutierten Silver Gens


Antragsteller :
Forscherteam in Graz: Institute of Medical Biology an Human Genetics : Christian Windpassinger und Dr. Michaela Auer- Grumbach

Das Silver-Syndrom (SS) ist eine autosomal dominant vererbte Variante der komplizierten hereditären spastischen Spinalparalyse (HSP) mit reduzierter Penetranz und einem klinisch sehr variablen Bild. Zusätzlich zur Gangstörung und Spastizität im Bereich der unteren Extremitäten leiden die Patienten oft an einer auffallenden Schwäche und Atrophie der kleinen Hand-, seltener auch der Fußmuskulatur und einer Fußdeformität.

Wir untersuchten 13 Zweige einer großen österreichischen Familie mit 12 Generationen, in der mehr als 70 Individuen von einer gering bis mäßig ausgeprägten Spastik der unteren Extremitäten, einer Fußdeformität und / oder einer leichten bis deutlichen Amyotrophie der kleinen Handmuskulatur betroffen sind. Sensible Ausfälle bestanden nicht.

Genetische Studien in den einzelnen untersuchten Zweigen der Familie zeigten eine Koppelung zum Genort 11q12-14, welcher auch bereits in einer Englischen Familie mit Silver Syndrom beschrieben wurde. Der kritische Bereich am langen Arm des Chromosom 11 konnte durch eine Haplotypenanalyse in unserer großen Familie beträchtlich eingeschränkt werden. In einem Vorprojekt wurden durch DNA-Sequenzierung 8 funktionelle und positionelle Kandidatengene ausgeschlossen. In einem Gen konnte eine Missense-Mutation identifiziert werden, die in allen Teilen der Familie segregierte. Durch die Untersuchung von 4 weiteren Familien mit SS ( 1 Belgische, 1 Italienische und 2 Englische Familien) wurde einerseits die Mutation unsere Familie bestätigt und zusätzlich eine zweite Missense-Mutation gefunden. Beide Mutationen finden sich in einem Bereich des Proteins, in dem durch Computerprogramme eine chemische Modifikation des Proteins vorhergesagt wird.

Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist die weitergehende Charakterisierung des Genprodukts für das SS durch zellbiologische und molekularbiologische Untersuchungsmethoden.

Darüberhinaus werden weitere betroffene Familien molekulargenetisch untersucht, um die Häufigkeit dieser Erkrankung in Österreich abzuschätzen. Die phänotypische Variabilität des SS soll weiters durch Phänotyp-Genotyp Studien gezeigt werden.

Dr. Auer- Grumbach, Christian Windpassinger