Identifizierung des Gens für Silver Syndrom durch Nachweis von Mutationen


Antragsteller :
Forscherteam in Graz: Institute of Medical Biology an Human Genetics : Christian Windpassinger und Dr. Michaela Auer- Grumbach

Die hereditären spastischen Paraparesen (HSP) sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine progressive Spastizität und Schwäche im Bereich der unteren Extremitäten charakterisiert ist. Komplizierte Formen weisen zusätzliche neurologische oder nichtneurologische Symptome auf. Das Silver Syndrom ist eine autosomal dominant vererbte besondere Variante der HSP mit reduzierter Penetranz und einem klinisch sehr variablen Bild. Zusätzlich zur Gangstörung und Spastizität im Bereich der unteren Extremitäten leiden die Patienten oft an einer auffallenden Schwäche und Atrophie der kleinen Hand-, seltener auch Fussmuskulatur und Fussdeformität.

Wir untersuchten eine grosse österreichische Familie mit 12 Generationen, in der mehr als 50 Individuen von einer gering bis mässig ausgeprägten Spastik der unteren Extremitäten, einer Fussdeformität und / oder einer leichten bis deutlichen Amyotrophie der kleinen Handmuskulatur betroffen sind. Sensible Ausfälle bestanden nicht. Ursprünglich wurde in einem Zweig der Familie aufgrund der ausgeprägten Veränderungen in den Händen die Krankheit als distale hereditäre motorische Neuropathie Typ V klassifiziert. In anderen Zweigen der Familie stand die Spastik der unteren Extremitäten im Vordergrund, die manchmal isoliert oder in Begleitung der erwähnten Veränderungen in den Händen und einer peripheren vorwiegend motorischen Neuropathie beobachtet wurde. Durch ein Analyse des gesamten menschlichen Genoms mit Hilfe von hoch polymorphen Mikrosatellitenmarkern konnten wir den Genort in dieser Familie am Chromosom 11q12-q14 lokalisieren. Dieser Genort liegt in jener Region, zu der kürzlich auch eine Koppelung in einer Englischen Familie mit Silver Syndrom gezeigt werden konnte. Der kritische Bereich am langen Arm des Chromosom 11 konnte durch eine Haplotypenanalyse in unserer großen Familie bereits beträchtlich eingeschränkt werden. Wir haben bereits mit der Charakterisierung und Annotierung des genomischen Bereichs am Chromosom 11 begonnen und konnten durch eine DNA-Sequenzierung einige funktionelle und positionelle Kandidatengene ausschließen.

Das wichtigste Ziel dieses Forschungsprojektes ist eine weitere Einengung des genomischen Abschnittes durch Rekombinationsereignisse innerhalb der vorhandenen Familien. Danach soll durch direkte DNA-Sequenzierung von Genen, die im kritischen Bereich liegen, die Identifizierung des Gens für Silver Syndrom durch Nachweis von Mutationen erfolgen. Die Klonierung und Charakterisierung des Gens hat großen Einfluss auf unser Verständnis über die Krankheitsmechanismen und die zu Grunde liegenden zellulären Prozesse, die zu HSP und anderen Motoneuronerkrankungen führen.

Dr. Auer- Grumbach; Christian Windpassinger