Boosting spastin microtubule-severing activity through TTLL-mediated tubulin polyglutamylation: a novel therapeutic strategy in SPG4-linked Hereditary Spastic Paraplegia.
Coralie Fassier & Maria Magiera

Mutationen im SPG4-Gen sind für die häufigste Form der Hereditären Spastischen Paraplegie verantwortlich, einer Krankheit, die durch die Degeneration der Nervenstränge gekennzeichnet ist, die die willkürliche Motorik kontrollieren. Das SPG4-Gen kodiert das Protein Spastin, ein Enzym das für die Organisation eines der Hauptbestandteile des Skeletts unserer Zellen, der Mikrotubuli, unerlässlich ist. Die Organisation der Mikrotubuli ist für viele zelluläre Prozesse von größter Bedeutung, und schon kleine Fehler können das Überleben der Nervenzellen wesentlich beeinträchtigen. Um diese Dysfunktionen zu erkennen, und auch verhindern zu können, zielt unser Projekt darauf ab, die Mechanismen zu entschlüsseln, die die enzymatische Aktivität von Spastin regulieren. Unsere Studien haben gezeigt dass eine zweite Gruppe von Enzymen, die Glutamylasen genannt werden, spezifische Markierungen auf den Mikrotubuli anbringen, die diese dann in der Form eines Codes für spezifische zelluläre Funktionen programmieren. Wir haben gezeigt dass Glutamylierung von Mikrotubuli auch die enzymatische Aktivität von Spastin reguliert, und damit deren Organisation in Zellen beeinflussen kann. Mit einer Kombination von experimentellen Ansätzen, die von Modellorganismen bis zu in vitro Systemen reichen, wollen wir in unserem Projekt diesen Mechanismus untersuchen. Wir werden: (i) die Glutamylasen zu identifizieren, die die Aktivität von Spastin spezifisch stimulieren, und (ii) testen, ob die Modulation ihrer Aktivitäten die am Spastinmangel gebundene Nervendegeneration abschwächt oder verhindert. Unsere Arbeiten könnten zu neuen therapeutischen Ansätzen zur Behandlung von Hereditärer Spastischer Paraplegie führen.