• Advanced Scholarship for research into Hereditary Spastic Paraplegia
• Beate Winner,
• Carol Marchetto, Fred H. Gage
• Zacharias Kohl, Jürgen Winkler

Individualisiertes humanes Zellkulturmodell für die Hereditäre Spastische Spinalparalyse

Hereditäre spastische Spinalparalysen (HSP) sind eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen die mit der Degeneration der langen Bahnen im Rückenmark einhergehen. Klinisch stehen eine progressive Spastik und Paresen der Beine im Vordergrund. Die neuropathologischen Befunde deuten auf retrograde axonale Degeneration der Pyramidenbahn und der Hinterstränge hin. In den letzten Jahren konnten wichtige Gene für die HSP identifiziert werden. Diese deuten auf einen eingeschränkten axonalen Transport aufgrund einer Fehlfunktion der Mikrotubuli und Mitochondrien sowie eine retrograde Degeneration von langen projizierenden Axonen hin. Kausale Therapiemöglichkeiten sind bisher nicht vorhanden. Humane Modelle der Erkrankung können hier einen wesentlichen Beitrag zur Erforschung von Pathomechanismen und therapeutischer Möglichkeiten leisten.

Die Entdeckung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) hat die Möglichkeiten geschaffen, erstmals individualisierte humane Zellkulturmodelle für seltene neurodegenerative Erkrankungen zu schaffen. Diese somatischen Zellen können in der Zellkultur direkt in pluripotente Stammzellen reprogrammiert werden. Die iPS Zellen können aus Hautbiopsien generiert werden und nach Kultivierung und Durchlaufen des pluripotenten Stadiums weiter zu Neuronen und Motorneuronen differenziert werden. Wir werden die axonale Pathologie dieser von HSP Patienten stammenden Motorneuronen untersuchen. Wir konzentrieren uns auf die genetisch definierte SPG4 (die häufigste dominante Form der HSP) und die SPG11 (die häufigste rezessive Form der HSP). Wir untersuchen in diesen Motorneuronen, die von HSP Patienten generiert wurden die zellulären und molekularen Veränderungen, die der Störung von axonalem Transport und der Instandhaltung von Axonen zugrunde liegen können. In einem nächsten Schritt können diese Neurone zur zell-spezifischen Substanztestung für einzelne Patientenproben herangezogen werden und so das individuelle Potential evaluiert und zielgerichtete pharmakologische Interventionen determiniert werden.

3 Sätze über den Antrag

Die derzeitigen Therapiemöglichkeiten bei der Gruppe der Hereditären Spastischen Spinalparalysen sind symptomatisch. Ein wesentlicher Grund für den langsamen Fortschritt in der kausalen Behandlung dieser seltenen neurodegenerativen Erkrankungen ist das Fehlen von geeigneten Modellen zur Untersuchung der gestörten Mechanismen und zur Testung von potentiellen zell-spezifischen Substanzen. Induzierte pluripotente Stammzellen versetzen uns in die Lage, aus Hautzellen in der Zellkultur durch Reprogrammierung Neurone zu generieren. Das Forschungsvorhaben zielt darauf ab, Neurone, die aus Hautzellen von Patienten mit Hereditärer Spastischer Spinalparalyse generiert wurden, mit denen von Kontrollen zu vergleichen. Ziel ist es, hierdurch grundlegende neue Erkenntnisse über die Pathologie der Erkrankung und potentielle Wirkmechanismen zu gewinnen und neue ursächliche Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.