Die Hereditären Spastischen Spinalparalysen (HSP) zählen zu den neurodegenerativen Erkrankungen. Sie gehören der Gruppe der Motorneuronen-Erkrankungen (MND) an. Man unterscheidet bei der HSP eine reine (nicht komplizierte) sowie eine komplexe (komplizierte) Form. Die reine HSP ist durch eine isolierte Dysfunktion der pyramidalen Motorneurone gekennzeichnet. Dagegen treten bei der komplexen Form weitere neurologische oder nicht-neurologische Zeichen auf. Die Vererbungsmuster bei der HSP sind sehr verschieden und umfassen sowohl dominante als auch rezessive Formen.

In Zusammenarbeit mit Neurologen aus Chile und der Türkei haben wir zwei große Familien mit HSP rekrutiert. Bei der chilenischen Familie scheint es sich um eine dominant vererbte Form der reinen HSP mit reduzierter Penetranz zu handeln. Im Gegensatz dazu tritt bei der türkischen Familie eine komplexe HSP mit zusätzlichen neurologischen Zeichen und einem dünnen Corpus callosum auf. Bei dieser zweiten Familie sind nur Kinder aus einer Verwandtenehe betroffen, was einen rezessiven Erbgang nahe legt. Bei beiden Familien führten wir zunächst Kopplungsanalysen zum Ausschluss bekannter, häufiger HSP-Genorte durch. Eine sich daran anschließende genomweite Kopplungsanalyse identifizierte jeweils einen neuen Genort bei beiden Familien. Die entsprechenden Kandidatenregionen beinhalten eine Vielzahl an Kandidatengenen.

Der vorliegende Antrag beabsichtigt:

I. Eine ausführliche, detaillierte klinische Beurteilung der chilenischen Familie.

Dabei sollen alle verfügbaren Mitglieder dieser Familie noch einmal durch einen Spezialisten für Bewegungsstörungen untersucht werden, um den Verlauf zu beurteilen und ggf. neue Betroffene zu identifizieren. Es werden auch weitere Blutproben gewonnen werden.

II. Die Identifizierung der krankheitsauslösenden Mutation bei beiden Familien.

Dazu bedienen wir uns der neu verfügbaren Methode der „next-generation“ Sequenzierung, wobei mittels Chip-basierter Technologie zunächst alle Exons der Kandidatenregionen angereichert und dann parallel sequenziert werden. Zusätzlich werden wir auch nach großen strukturellen Veränderungen, d. h. großen Deletionen und Duplikationen in den Kandidatenregionen suchen.

III.  Die Untersuchung der Mutationsspektren in beiden Genen und des damit assoziierten Phänotyps.

Hierfür werden weitere HSP-Patienten und Kontrollen auf Mutationen in den neu identifizierten Genen untersucht werden.

Die Ergebnisse des vorgeschlagenen Projektes werden zwei neue genetische Formen von HSP aufzeigen. Diese Daten werden in die molekulare Diagnostik der HSP einfließen. Ferner wird die Identifizierung neuer HSP-Gene neue Ansätze für weitere Untersuchungen zur Pathophysiologie der zugrunde liegenden Mechanismen geben. Dies wiederum wird letztendlich die Basis für einen gezielten therapeutischen Ansatz bei HSP bieten.