Elena Rugarli, Köln

Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine  genetische Störung, welche durch Schwächung und Spastik der unteren Gliedmaßen gekennzeichnet ist. Verursacht wird dies durch retrograde Degeneration der corticospinalen Axone der Motorneuronen. Trotz enormen Fortschritts bei der Identifizierung von mehreren HSP Genen, fehlt eine Therapie für diese Krankheit. Spastin (kodiert durch das SPAST Gen) ist in fast der Hälfte der autosomal dominanten reinen HSP Formen mutiert und interagiert mit mindestens zwei HSP Genprodukten, atlastin-1 und REEP1, was darauf hinweist, dass die Aufklärung der Funktion von Spastin sogar Aufschluss über die Pathogenese von einer größeren Zahl von HSPs geben könnte. Kürzlich haben wir zeigen können, dass Spastin vorwiegend auf der Oberfläche von Lipid droplets (LDs) lokalisiert ist, wenn es in verschiedenen Zelllinien überexprimiert wird. Dieses Ergebnis wurde durch Immunofluoreszenzstudien mit einer Vielfalt von Markern bestätigt, sowie durch biochemische Aufreinigung. LDs sind unabhängige Organellen bestehend aus einem Kern (gefüllt mit neutralen Lipiden), der von einer Phospholipid-Monomembran umhüllt ist. Die neutralen Lipide im LD Kern sind hauptsächlich Sterolester und Triacylglyceride (TAGs). LDs zeigen eine enge Beziehung zu vielen anderen Organellen, wie dem endoplasmatischen Retikulum (ER), aus dem sie vermutlich entstehen, aber auch zu Mitochondrien, Peroxisomen und Endosomen. Fast alle Zellen besitzen LDs oder haben die Fähigkeit welche zu bilden, einschließlich Neuronen. Jedoch ist die Funktion von LDs in Neuronen noch unbekannt. Auffallend ist, dass zwei andere HSP Proteine, Seipin und Spartin, an der Biosynthese von LDs beteiligt sind. Ziel des Projektes ist es, die funktionelle Bedeutung von Spastins Assoziation mit LDs, in vitro, in einer Vielzahl von Zelllinien und in primären Neuronen zu erforschen. Wir wollen die Rolle von Spastin in der Entstehung, im Stoffwechsel, beim intrazellulärem Transport und beim Lipidgehalt von LDs untersuchen. Dabei soll der Schwerpunkt auf der pathologischen Relevanz für Neuronen liegen. Wir erwarten, dass diese Experimente neue zelluläre Funktionen von Spastin aufdecken, welche möglicherweise für die therapeutische Behandlung nutzbar sein könnten, und bisher unvermutete Verbindungen zu anderen HSP Formen offenbaren.

April 2015: Schlussbericht