Scouting biological effects of miglustat in subjects with Spastic Paraplegia type 11
Dr. Ivana Ricca, Molecular Medicine, IRCCS Fondazione Stella Maris Viale del Tirreno 331 – 56128 Pisa, Italy

Scouting biological effects of miglustat in subjects with Spastic Paraplegia type 11

Hereditary spastic paraparesis type 11 (HSP-SPG11) is a rare, uncurable neurodegenerative disease characterized by weak and stiff legs, ataxia, dementia with progressive loss of autonomy.
SPG11 is caused by mutations in the gene encoding spatacsin. Studies performed in skin cells (fibroblasts) from SPG11 individuals and in models of the disease showed that spatacsin dysfunction determines the accumulation of lipids called glycosphingolipids (GSL) within the cells with subsequent death of neurons. Miglustat is a drug that inhibits an enzyme called glucosylceramide synthetase (GCS) which is used for the production of GSL. Miglustat, therefore, helps to delay the production of GSL in order to help mutated cells to degrade them. It has been shown that miglustat reduces the accumulation of GSL both in neurons from Spg11-mutated mice and in fibroblast-derived cells of individuals with SPG11. This study aims to collect preliminary data on the safety of miglustat on the HSP-SPG11 disease and to assess plasma GSL modifications during treatment. We will enroll 5 patients aged 12 years or older with HSP-SPG11 confirmed by genetic analysis. The study will last 10 months and the treatment 12 weeks. The participants will be treated with miglustat taken orally at the dose of 100 mg three times a day during the first 4 weeks, then the dose of miglustat will be increased to 200 mg three times a day for 8 week.

 

Untersuchung der biologischen Wirkungen von Miglustat bei Patienten mit spastischer Paraplegie Typ 11

Die Hereditäre Spastische Paraparese Typ 11 (HSP-SPG11) ist eine seltene, nicht heilbare neurodegenerative Erkrankung, die durch schwache und steife Beine, Ataxie und Demenz mit fortschreitendem Verlust der Autonomie gekennzeichnet ist.
SPG11 wird durch Mutationen im für Spatacsin kodierenden Gen verursacht. Studien an Hautzellen (Fibroblasten) von SPG11-Individuen und an Modellen der Krankheit zeigten, dass die Spatacsin-Dysfunktion die Akkumulation von Lipiden, die als Glycosphingolipide (GSL) bezeichnet werden, innerhalb der Zellen mit anschließendem Tod von Neuronen bestimmt. Miglustat ist ein Medikament, das ein Enzym namens Glucosylceramid-Synthetase (GCS) hemmt, das zur Herstellung von GSL verwendet wird. Miglustat hilft daher, die Produktion von GSL zu verzögern, um mutierten Zellen zu helfen, sie abzubauen. Es wurde gezeigt, dass Miglustat die Akkumulation von GSL sowohl in Neuronen von Spg11-mutierten Mäusen als auch in von Fibroblasten abgeleiteten Zellen von Personen mit SPG11 reduziert. Diese Studie zielt darauf ab, vorläufige Daten zur Sicherheit von Miglustat bei der HSP-SPG11-Krankheit zu sammeln und Plasma-GSL-Modifikationen während der Behandlung zu bewerten. Wir werden 5 Patienten ab 12 Jahren mit HSP-SPG11 aufnehmen, die durch genetische Analyse bestätigt wurden. Die Studie dauert 10 Monate und die Behandlung 12 Wochen. Die Teilnehmer werden mit Miglustat behandelt, das in den ersten 4 Wochen dreimal täglich in einer Dosis von 100 mg oral eingenommen wird. Anschließend wird die Miglustat-Dosis 8 Wochen lang dreimal täglich auf 200 mg erhöht.